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在肿瘤研究领域，性别差异是一个绕不开的重要议题。临床上，男性与女性在面对相同类型的癌症时，其发病率、疾病进展速度乃至治疗反应常常存在显著差异。这一理解上的空白，已成为精准医疗发展中的重要制约因素。尤其值得关注的是，在那些传统上不被认为是“激素依赖性” 的癌症中，性激素是否扮演着被长期忽视的角色？
2025年6月，法国巴黎居里研究所的Lionel Larue与Véronique Delmas团队在Nature发表了题为“Targeting GRPR for sex hormone-dependent cancer after loss of E-cadherin”的研究论文。揭示了在E-cadherin功能缺失的肿瘤中，雌激素通过一条全新信号通路特异性驱动女性肿瘤转移的机制。这一发现为理解性别差异在癌症中的作用提供了新视角。
一、E-cadherin缺失驱动性别偏好性的转移为探寻癌症发病率存在性别差异的机制，研究团队从流行病学数据入手，通过分析全球癌症数据库（GLOBOCAN）发现，尽管男性总体癌症风险更高，但在绝经前年龄段，女性的多种癌症（尤其是黑色素瘤）发病率反超男性。这在时间上与女性体内雌二醇水平的峰值高度吻合。
展开剩余82%为了找到连接雌激素与癌症风险的分子开关，研究团队整合了与这些“女性偏好性”癌症及雌激素受体（ESR1）都相关的基因，并通过TCGA分析它们在不同性别和年龄人群中的表达。在所有核心候选基因中，只有编码E-cadherin的CDH1基因，其mRNA表达水平在年轻女性中呈现出特异性的下调。
为了在体内确认E-cadherin的功能缺失是否真的会以性别依赖的方式影响肿瘤进展，研究团队构建了黑素细胞特异性Cdh1缺失联合NRASQ61K突变的小鼠模型。结果显示，E-cadherin的缺失对于原发性肿瘤的发生或生长并无显著影响，然而，它显著地、特异性地促进了雌性小鼠的肺部转移。
图1. E-cadherin是雌激素介导的癌症反应中的关键枢纽，对黑色素瘤转移具有性别依赖性影响
二、E-cadherin缺失上调GRPR的表达为探究E-cadherin缺失驱动雌性特异性转移的机制，研究团队对不同性别及E-cadherin状态小鼠的原发肿瘤进行RNA测序，发现胃泌素释放肽受体（Gastrin-Releasing Peptide Receptor, GRPR）的表达在E-cadherin缺失的雌性肿瘤中表达水平被急剧且特异性地上调。ChIP-seq也证实，只有在∆Ecad女性黑色素瘤细胞系中，Grpr基因的启动子区域才处于活跃状态。
为了在临床上验证这一发现，研究团队提供了多维度的证据：
（1）在人类黑色素瘤数据库中，GRPR高表达与肿瘤侵袭性基因特征及女性患者较差的生存预后显著相关；
（2）免疫组化分析显示，人类肺转移灶中以“E-cadherin-/GRPR+”表型为主；
（3）在乳腺癌、肺癌等多种癌症中，CDH1与GRPR表达呈普遍负相关，提示这一调控通路可能具有广泛保守性。
图2. Cdh1的缺失诱导Grpr的表达
三、GRPR驱动肺转移并具备靶向潜力为了从功能上直接检验GRPR在转移中的作用，研究人员发现，由于Grpr位于X染色体且存在X染色体失活，雌性ΔEcad细胞中无法实现Grpr的完全敲除，这一现象强烈暗示GRPR是这些细胞生存所必需的。反向的功能获得实验则更为直接：在本身不表达GRPR的细胞中人为地过表达GRPR，就足以驱动这些细胞在小鼠体内高效地形成肺部转移。这两个实验共同确立了GRPR是驱动转移的核心分子。
在此基础上，为了探索其作为药物靶点的潜力，研究者使用了GRPR的特异性小分子拮抗剂RC-3095对小鼠进行治疗，结果该药物显著抑制了肿瘤细胞在肺部的定植和转移灶的形成。这一系列结果证明，GRPR不仅是转移的驱动引擎，也是一个可被有效干预的治疗靶点。
图3. Grpr表达和激活驱动黑色素瘤肺转移
四、GRPR通过Gαq/11-PKC-YAP1轴驱动转移
在明确GRPR为转移驱动因子后，研究团队进一步揭示其在细胞层面的具体作用机制。GRPR激活可赋予肿瘤细胞多种恶性能力：增强克隆形成能力，提升单细胞生存与增殖；抵抗 “失巢凋亡”，助力肿瘤细胞在血液中存活并抵达远端器官；促进侵袭能力，助力穿透基底膜屏障。这些促增殖、抗死亡、助侵袭的表型共同构成了GRPR驱动肿瘤转移的生物学基础。
为明确GRPR的信号传导路径，研究者采用激酶活性谱芯片（PamGene kinase assays）和生化分析发现，GRPR主要通过Gαq/11蛋白激活PKC通路。进一步研究表明，该通路可促使Hippo通路效应因子YAP1进入细胞核并增强其转录活性。敲低YAP1可有效阻断GRPR诱导的细胞侵袭，建立起如下信号级联关系：
GRP/GRPR → Gαq/11 → PKC → YAP1 → 细胞侵袭与转移。
图4. GRPR激活YAP1以启动转移程序
五、CDH1-CTNNB1-ESR1轴调控GRPR表达为解答为何E-cadherin缺失会特异性上调雌性肿瘤中的GRPR，研究团队重新分析了此前在雌性E-cadherin缺失肿瘤中获得的H3K27ac ChIP-seq数据。发现被激活的基因调控元件中富集β-catenin和雌激素受体α(ESR1)的结合基序。基于这一发现，研究者逐步构建并验证了一条调控通路。
E-cadherin缺失使结合蛋白β-catenin（CTNNB1）入核，结合Esr1基因调控区并上调其转录；Esr1编码的ERα作为转录因子，直接结合Grpr启动子驱动其高表达。同时，GRPR激活会反过来抑制CDH1表达，形成自我强化的正反馈循环。
为评估该通路的临床价值，研究者靶向关键节点ERα，使用乳腺癌临床用药氟维司群（ERα降解剂）干预：体外实验中，氟维司群有效抑制GRPR阳性细胞的侵袭；体内模型中，无论预处理肿瘤细胞还是全身性给药，均显著减少肺转移形成及负荷。这些结果既证实靶向ERα的治疗潜力，也验证了上游信号轴的正确性。
图5. Cdh1/Ctnnb1/Esr1/Grpr扩增环路驱动雌性小鼠中Grpr的表达
传统观点认为，激素主要驱动受体阳性肿瘤的增殖。然而，本研究从黑色素瘤等“非经典”激素依赖性肿瘤入手，揭示了雌激素作为“表型调节剂”的全新角色，赋予肿瘤细胞更强的侵袭和转移能力。
这项研究通过严谨的实验设计，完整地揭示了一条全新的、性别特异性的促转移信号通路：CDH1缺失→β-catenin→ESR1→GRPR→YAP1→转移。这一发现挑战了我们对激素功能的固有认知，为理解内分泌系统与肿瘤恶性进展的互作开辟了全新视角。
参考文献：Raymond JH, Aktary Z, Pouteaux M, et al. Targeting GRPR for sex hormone-dependent cancer after loss of E-cadherin. Nature. Published online June 11, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09111-x
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